Астрахань, Россия
Гастроинтестинальная токсичность является важной проблемой при проведении противоопухо-левой терапии злокачественных новообразований различных локализаций. Одним из препара-тов, который чаще всего вызывает повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, является 5-фторурацил. Длительная системная терапия, содержащая 5-фторурацил, про-водится больным с колоректальным раком II–III стадии после радикальной операции с целью эрадикации микрометастазов. Соблюдение дозового режима и сроков введения цитостатика, со-гласно схеме химиотерапевтического лечения, является главным фактором для достижения максимального эффекта противоопухолевой терапии, улучшения ее отсроченных результатов, поддержания высокого качества жизни больного. Поэтому изучение закономерностей возникно-вения гастроинтестинальной токсичности, факторов ее риска, разработка методов профилакти-ки и лечения развившихся нежелательных явлений является актуальным вопросом.
гастроинтестинальная токсичность, 5-фторурацил, колоректальный рак, поддерживающая тера-пия
Введение. Колоректальный рак (КР) является одним из наиболее опасных и распространенных онкологических заболеваний в мире. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в 2018 г. КР являлся вторым по количеству случаев рака в мире. В России в 2019 г. КР занимал третье место по частоте встречаемости среди остальных онкологических заболеваний [1].
Лечение КР зависит от стадии и распространенности опухоли, от общего состояния здоровья пациента и наличия сопутствующих заболеваний. Больные с впервые выявленным новообразованием ободочной кишки или ректосигмоидного отдела II–III стадии проходят длительное лечение – продолжительностью от 7 месяцев до года, которое включает в себя хирургическое удаление опухоли, а также проведение химиотерапии [2].
Кроме положительного цитотоксического эффекта комплексное противоопухолевое лечение зачастую сопряжено с высоким риском возникновения различных нежелательных явлений. К наиболее распространенным побочным эффектам относят: тошноту, рвоту, диарею, потерю волос, снижение иммунитета, а также повышение риска развития инфекций и кровотечений. В случае, если токсичность лечения становится сильно выраженной и достигает 3–4 степени, врачам приходится изменять режим лечения или прерывать курс химиотерапии на определенный период времени, что ведет к снижению эффективности радикального лечения злокачественного новообразования.
Особенности применения 5-фторурацила у онкологических больных.
Один из основных препаратов, используемых при химиотерапии КР, – 5-фторурацил [1, 2], который представляет собой антиметаболит пиримидинового основания – урацила, входящего в состав нуклеотидов на азотистых основаниях. Однако, кроме опухолевых клеток, 5-фторурацил влияет и на нормальные клетки организма, в том числе на клетки слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Гастроинтестинальная токсичность – один из наиболее распространенных побочных эффектов при применении 5-фторурацила в лечении онкологических заболеваний. Этот лекарственный препарат оказывает токсическое воздействие на слизистую оболочку желудка и кишечника, вызывая различные нарушения [3].
Основными проявлениями гастроинтестинальной токсичности 5-фторурацила являются тошнота, рвота, диарея, боли в животе и нарушение аппетита. Кроме того, препарат может вызывать эрозивно-язвенные поражения и кровотечения ЖКТ, что может стать опасным и потребовать дополнительного контроля и лечения. Выраженность токсичности напрямую зависит от дозы вводимого 5-фторурацила, способа применения и продолжительности лечения. Согласно исследованию, опубликованному в журнале «Seminars in Oncology», частота развития гастроинтестинальной токсичности составляет около 10–40 % при применении 5-фторурацила в монотерапии и увеличивается до 60–70 % при комбинации с другими противоопухолевыми препаратами [4]. Другое исследование, опубликованное в журнале «Journal of Clinical Oncology», также подтверждает высокую частоту гастроинтестинальных осложнений при использовании 5-фторурацила в лечении рака толстой кишки. По данным этой работы, до 60 % пациентов, получающих 5-фторурацил, могут иметь симптомы, связанные с гастроинтестинальной токсичностью [5]. Результаты исследований показали, что, как правило, симптомы развиваются в первые дни после начала лечения и достигают максимальной выраженности в течение первых двух недель. Резюмируя, можно сделать вывод о том, что частота развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ при применении 5-фторурацила в среднем составляет около 30–40 % [6].
Воспаление слизистой оболочки желудка и кишечника, возникающее вследствие проведения химиотерапии, называется мукозитом [6]. В патогенезе его возникновения и развития выделяют несколько фаз.
1. Инициирование. Характеризуется прямым воздействием противоопухолевых цитостатиков на слизистую и подслизистую оболочки ЖКТ, а именно – на эпителиоциты, что приводит к высвобождению большого количества свободных кислородных радикалов.
2. Первичное повреждение. Свободные кислородные радикалы повреждают нити ДНК клеток и приводят их к гибели. В результате этого происходит активация нуклеарного фактора транскрипции, запускающего каскад реакций, высвобождающих провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1В, ИЛ-6). Они активируют апоптоз нормальной ткани и усиливают клеточное повреждение. Одновременно с этим происходит запуск экспрессии генов, которые стимулируют синтез молекул адгезии, циклооксигеназный-2 путь и ангиогенез. Все это замедляет скорость обновления эпителия, приводя к развитию атрофии слизистого и подслизистого слоев ЖКТ.
3. Фаза передачи сигналов и амплификации. Активация фактора транскрипции – это не единственный путь, приводящий клетки к апоптозу. Одновременно с ним свободные кислородные радикалы активируют керамидный путь за счет ферментов сфингомиелиназы и керамид-синтетазы, непосредственно вызывающих апоптоз клеток. В данной фазе повышается распад фибронектина, который активирует макрофаги и матриксные металлопротеиназы, в свою очередь, активирующие ФНО-α и усиливающие повреждение ткани. В результате слизистая и подслизистая оболочка ЖКТ существенно изменяется и повреждается, хотя визуально может выглядеть неповрежденной.
4. Изъязвление. Слизистая оболочка ЖКТ подвергается эрозивным изменениям ввиду повреждения эпителиальных клеток. В результате образуются язвы, которые становятся центром размножения бактерий, особенно в столь богатой микроорганизмами среде. Происходит вторичное инфицирование, нейтрофильная инфильтрация, активация макрофагов продуктами распада бактерий, которые проникают через подслизистую оболочку. Макрофаги, в свою очередь, стимулируют выброс провоспалительных цитокинов и усиливают степень повреждения. Чаще всего развитие язвенных дефектов происходит на фоне глубокой нейтропении, при этом бактерии могут проникать в подслизистую оболочку, что опасно развитием бактериемии и сепсиса. Данный период наиболее богат клиническими проявлениями.
5. Реконвалесценция. Происходит восстановление скорости пролиферации и дифференцировки клеток эпителия, а также основных функций слизистой оболочки ЖКТ (барьерная, всасывающая, секреторная). Нормализуется состав микрофлоры окружающей среды. Данный период, как правило, совпадает с восстановлением показателей периферической крови. Выздоровление происходит к 15–16 дню от начала химиотерапии.
Так как больные с КР составляют неоднородную группу людей разного возраста и разной коморбидности, стоит рассмотреть иные причины, влияющие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки. К основным этиологическим факторам относят нарушение режима питания, вредные привычки (курение и злоупотребление алкоголем), профессиональные вредности, наличие аутоинфекции и т.д. [7]. Стоит отметить, что перед назначением адъювантной химиотерапии, содержащей 5-фторурацил, всем больным проводится обширное хирургическое вмешательство, направленное на удаление первичной опухоли кишечника и регионарных лимфатических узлов. Это является фактором риска возникновения послеоперационных стрессовых эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки, вероятность появления которых достигает 80 % [8].
Кроме рассмотренных причин, способных вызывать мукозиты и накладывающих отпечаток во время цитотоксического лечения 5-фторурацилом, данное нежелательное явление отягощает наличие у больных инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) [9–12]. Средняя распространенность H. pylori по всему миру составляет 50 %: она выявляется приблизительно у 30–35 % населения в детском возрасте и у 50–85 % во взрослой популяции [13]. В Российской Федерации данным микроорганизмом инфицировано 78,5 %, что составляет более 112 млн человек [14].
Все перечисленные факторы и высокая частота их распространенности среди населения говорят о том, что разработка методов профилактики и лечения гастроинтестинальной токсичности во время проведения химиотерапии является актуальной проблемой.
D. Thorpe в 2019 г. опубликовал статью, в которой представил свои выводы о том, как секреция муцина влияет на развитие мукозитов ЖКТ. По мнению автора, высокое содержание муцина на поверхности слизистой может предупредить возникновение воспаления и уменьшить повреждения, вызванные мукозитом. Следовательно, контроль экспрессии муцина до и во время цитотоксической терапии может стать важным фактором для снижения тяжести данного нежелательного явления [15].
Группа бразильских ученых под руководством A.C. Medeiros в 2018 г. поделилась опытом назначения симвастатина для профилактики развития желудочно-кишечных мукозитов на фоне применения химиотерапии с включением 5-фторурацила у крыс. Исследователи пришли к выводу о том, что применение симвастатина и фармакологической группы статинов в целом ослабляет проявления желудочно-кишечного мукозита в модели на животных [16].
В 2019 г. были опубликованы результаты исследования, посвященного изучению влияния 5-фторурацила на слизистую оболочку желудка на моделях крыс и возможности использования имбиря для их лечения. По окончании эксперимента ученые сделали заключение о том, что 5-фторурацил оказывает выраженное негативное воздействие на клетки желудка, вызывая их повреждение. В группе крыс, которым вводили водный раствор имбиря перорально, реже диагностировали повреждения слизистой оболочки желудка, что свидетельствует о возможности его применения как метода профилактики поражений слизистой оболочки желудка при терапии 5-фторурацилом [17].
В апреле 2022 г. группа корейских исследователей под руководством L. Deng опубликовала результаты исследования, в котором была изучена эффективность китайского препарата Simоtаng, созданного на основе натуральных растительных компонентов, в лечении побочных эффектов, которые возникают в ЖКТ после химиотерапии [18, 19]. Исследование показало, что препарат успешно борется с мукозитами пищеварительного тракта, способствуя уменьшению воспаления и избавляя пациентов от повреждения эпителиальных клеток кишечника.
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о необходимости тщательного наблюдения за пациентами, получающими 5-фторурацил, с целью своевременного выявления поражений желудка и кишечника и принятия соответствующих мер. Врачи должны учитывать высокий риск развития гастроинтестинальной токсичности при назначении данного препарата и проводить необходимые корректировки лечения в зависимости от тяжести симптомов.
Клиническое наблюдение.
Пациентка З., 73 года. В плановом порядке госпитализирована в отделение химиотерапии для проведения заключительного курса адъювантной химиотерапии, с включением 5-фторурацила, с жалобами на общую слабость.
Из анамнеза заболевания выявлено: впервые обратилась за медицинской помощью в поликлинику по месту жительства в Ставропольском крае 10 месяцев назад с жалобами на дискомфорт в области живота, жидкий стул до 5 раз в сутки. Симптоматическое лечение, проводимое гастроэнтерологом, было неэффективным.
Больной проведено комплексное обследование, во время которого при колоноскопии обнаружено стенозирующее образование с распадом в ректосигмоидном отделе толстого кишечника (suspicio cancer). При проведении компьютерной томографии брюшной полости и грудной клетки данных об отдаленной метастатической патологии не получено. Проведена фиброгастродуоденоскопия, при которой обнаружены признаки поверхностного гастрита вне обострения. С учетом полученных результатов инструментального исследования пациентка была направлена на дообследование и лечение в Астраханский онкологический клинический диспансер с предварительным диагнозом: «Suspicio cancer ректосигмоидного отдела толстого кишечника».
В условиях абдоминального хирургического отделения Астраханского клинического онкологического диспансера выполнена операция: нервосберегающая передняя резекция прямой кишки. Из протокола операции: при ревизии брюшной полости выявлена опухоль ректосигмоидного отдела кишки протяженностью около 5 см, стенозирующая просвет кишки. Отдаленной метастатической патологии не найдено. Отмечена анатомическая особенность – невыраженность мезоректальной клетчатки и наличие собственной брыжейки верхнеампулярного отдела прямой кишки. Выполнена мобилизация ректосигмоидного отдела кишки, верхнеампулярного отдела прямой кишки, сигмовидной кишки с перевязкой нижнебрыжеечных сосудов. В ходе мобилизации произведено прецизионное выделение и сохранение элементов вегетативной нервной системы таза (гипогастральные нервы и их ветви). Произведена нервосберегающая передняя резекция прямой кишки с наложением толстокишечного анастомоза конец в конец двухрядным швом с использованием атравматического шовного материала. Препарат: рак толстой кишки, клетчатка с лимфоузлами. Получен результат планового прижизненного патологоанатомического исследования операционного материала: в кишке умеренно-дифференцированная аденокарцинома, в 8 исследованных лимфатических узлах метастазов не выявлено.
Больная обсуждена онкологическим консилиумом: выставлен окончательный патоморфологический диагноз: «Рак ректосигмоидного отдела толстой кишки IIB стадия (рT4аN0M0)». Состояние после хирургического лечения». Выработана тактика дальнейшего лечения: адъювантная химиотерапия по схеме De Gramont (кальция фолинат 400 мг/м2 в 1 день + фторурацил 400 мг/м2 в/в струйно в 1 день + фторурацил 2 400 мг/м2 (по 1 200 мг/м2 в сутки) 46-часовая инфузия в 1–2 дни; цикл – 14 дней) на протяжении 6 месяцев. Назначена плановая госпитализация для проведения цитотоксического лечения через 28 дней после проведенной радикальной операции.
На 20 сутки после операции у больной возникли следующие симптомы: дискомфорт в эпигастрии, изжога после приема пищи, незначительная тошнота. Амбулаторно выполнена фиброгастродуоденоскопия (при помощи фиброгастроскопа «Olympus GIF-H180» (Olympus, Япония), при которой выявлены признаки H. pylori-ассоциированного гастрита с атрофией слизистой лёгкой степени, аксиальной хиатальной грыжи, рефлюкс-эзофагита, а также в проекции кардиоэзофагеального перехода эрозивного дефекта (диагностику инфицированности H. pylori проводили с помощью быстрого уреазного теста (BIOHIT Экспресс-тест Helicobacter pylori «UFT300», («Biohit Oyj», Финляндия).
Наличие данных симптомов и результатов фиброгастродуоденоскопии стало причиной отсрочки начала адъювантной химиотерапии, содержащей 5-фторурацил, ввиду ее гастротоксичности. Пациентке назначена противовоспалительная и гастропротективная терапия по разработанной схеме, которая содержит: амоксициллин, джозамицин, рабепразол, ребамипид и пробиотик Lactobacillus reuteri DSMZ17648.
Лечение проводилось амбулаторно под контролем гастроэнтеролога. На 10 сутки после начала противовоспалительной терапии симптомы купировались. Продолжена гастропротективная терапия с применением рабепразола и ребамипида согласно разработанной схеме, так как пациентке предстояло длительное противоопухолевое лечение, негативно влияющее на слизистую оболочку ЖКТ. Отсрочка начала адъювантной лекарственной терапии составила 20 дней.
На 49 сутки после оперативного вмешательства начато цитотоксическое лечение по схеме De Gramont. Введение лейковорина и 5-фторурацила производилось в дозировках, соответствующих схеме лечения, каждые 14 дней. Причин к отсрочке очередных курсов химиотерапии не возникало.
Больной было проведено определение антигена H. pylori в кале через 28 дней после окончания курса эрадикации при помощи иммунохроматографии на тест-системе «Novamed» («Novamed», Израиль). По данным исследования, антиген H. pylori в кале не определялся, что свидетельствовало об успешной эрадикации бактерии.
После проведения 6 курса противоопухолевого лечения у пациентки появилась незначительная изжога после приема пищи. Учитывая наличие у больной в анамнезе эрозии желудка, выполнена фиброгастродуоденоскопия, при которой обнаружены признаки хронического гастрита с атрофией слизистой лёгкой степени, аксиальной хиатальной грыжи, неэрозивного рефлюкс-эзофагита (ранее обнаруженная эрозия заэпителизировалась). Можно сделать вывод о том, что ранее проводимое противовоспалительное и продолжающееся гастропротективное лечение эффективно даже на фоне терапии гастроинтестинальнотоксичным препаратом 5-фторурацилом.
Пациентке продолжено противоопухолевое лечение по схеме De Gramont. Поводов для переноса сроков введения очередного курса адъювантной химиотерапии, включающей 5-фторурацил, не возникало. В условиях химиотерапевтического отделения Астраханского клинического онкологического диспансера проведено 11 курсов цитотоксического лечения.
За время госпитализации больной проведен 12-й заключительный курс адъювантной химиотерапии. Радикальное комплексное лечение завершено. Рекомендовано диспансерное наблюдение у онколога по месту жительства согласно общепринятым стандартам.
На протяжении всей программы химиотерапии из нежелательных явлений у пациентки возникла изжога после 6 курса, которая появлялась 2–3 раза в неделю после приема пищи и сохранялась до конца противоопухолевого лечения. При этом, по данным фиброгастродуоденоскопии, отсутствовали признаки повреждений слизистой оболочки ЖКТ.
Заключение. Гастроинтестинальная токсичность, возникающая во время системной химиотерапии, которая включает в себя 5-фторурацил, при лечении колоректального рака, остается значительным бременем для пациентов. Оно снижает качество жизни больных и влияет на своевременное введение оптимальных доз препарата для эффективного лечения онкологического заболевания. Профилактика и лечение развившейся гастроинтестинальной токсичности является сложной задачей, требующей командной работы онколога, гастроэнтеролога, химиотерапевта. На сегодняшний день не существует четко разработанного алгоритма ведения данной категории больных. Все перечисленное обусловливает необходимость изучения и разработки новых способов профилактики и лечения поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих противоопухолевое лечение. Наличие этих инноваций даст возможность полного и своевременного проведения химиотерапии с включением 5-фторурацила, что повлечет за собой улучшение отсроченных результатов противоопухолевого лечения и поддержание высокого качества жизни больных.
1. Blondy S., David V., Verdier M., Mathonnet M., Perraud A., Christou N. Fluorouracil resistance mechanisms in colorectal cancer: From classical pathways to promising processes // Cancer Science. 2020. Vol. 111 (9). P. 3142-3154. doi:https://doi.org/10.1111/cas.14532.
2. Федянин М. Ю., Ачкасов С. И., Болотина Л. В., Гладков О. А., Глебовская В. В., Гордеев С. С., Кара-чун А. М., Козлов Н. А., Любченко Л. Н., Малихова О. А., Мамедли З. З., Медведева Б. М., Обухова О. А., Пет-ров А. С., Подлужный Д. В., Проценко С. А., Рыжков А. Д., Рыков И. В., Сидоров Д. В., Трякин А. А., Цуканов А. С., Шелыгин Ю. А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректо-сигмоидного соединения // Злокачественные опухоли. 2021. № 11 (3s2-1). С. 330-372.
3. Семиглазова Т. Ю., Беляк Н. П., Владимирова Л. Ю., Корниецкая А. Л., Королева И. А., Нечаева М. Н., Раджабова З. А., Телетаева Г. М., Ткаченко Е. В. Практические рекомендации по лечению и профилактике мукозитов. // Злокачественные опухоли. 2021. № 11 (3s2-2). С. 224-232.
4. Mitchell E. P. Gastrointestinal toxicity of chemotherapeutic agents // Semin Oncol. 2006. Vol. 33 (1). P. 106-20. doi:https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2005.12.001.
5. Goldberg R. M., Sargent D. J., Morton R. F., Fuchs C. S., Ramanathan R. K., Williamson S. K., Findlay B. P., Pitot H. C., Alberts S. R. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin com-binations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer // Journal of Clinical Oncology. 2004. Vol. 22 (1). P. 23-30. doi:https://doi.org/10.1200/JCO.2004.09.046.
6. Sougiannis A. T., VanderVeen B. N., Davis J. M., Fan D., Murphy E. A. Understanding chemotherapy-induced intestinal mucositis and strategies to improve gut resilience // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 2021.Vol. 320 (5). P. 712-719. doi:https://doi.org/10.1152/ajpgi.00380.2020
7. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Система органов пищеварения : учебное по-собие. М. : МЕДпресс-информ. 2018. 560 с.
8. Батырова А. Н., Бердалина Г. С. Эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны при стрессовых ситуациях (операциях, травме и шоке) и тяжелых заболеваниях внутренних органов (обзор литера-туры) // Вестник Казахского национального медицинского университета. 2014. № 1. С. 9-11.
9. Якименко Я. А., Кутуков В. В., Антонян В. В. Влияние 5-фторурацила на слизистую оболочку верх-них отделов желудочно-кишечного тракта // Актуальные исследования висцеральных систем в биологии и ме-дицине. 2022. № 6 (21). С. 71-72.
10. Chang W. L., Yeh Y. C., Sheu B. S. The impacts of H. pylori virulence factors on the development of gas-troduodenal diseases // Journal of biomedical science. 2018. Vol. 25 (1). P. 1-9. doi:https://doi.org/10.1186/s12929-018-0466-9.
11. Терещенко В. С., Жестков А. В., Железнова Е. А., Савинова Т. А., Лямин А. В. Разнообразие микро-флоры желудка : роль в норме и патологии // Астраханский медицинский журнал. 2022. № 17 (2). С. 21-28.
12. Голубкина Е. В., Камнева Н. В., Умерова А. Р. Роль cagA гена в диагностике ассоциированных с Heli-cobacter pylori заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки // Астраханский медицинский журнал. 2017. № 12 (2). С. 8-14.
13. Габибов Р. С., Дадамов Р. А., Ахмедов Т. С. Проблемы распространения, патогенеза, диагностики и лечения хронического гастрита и язвенной болезни, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori // Дока-зательная гастроэнтерология. 2017. № 6 (4). С. 20-24.
14. Андреев Д. Н., Маев И. В., Кучерявый Ю. А. Резистентность Helicobacter pylori в Российской Федера-ции: метаанализ исследований за последние 10 лет // Терапевтический архив. 2020. № 92 (11). С. 24-30.
15. Thorpe D. The role of mucins in mucositis // Curr Opin Support Palliat Care. 2019. Vol. 13 (2). P. 114-118. doi:https://doi.org/10.1097/spc.0000000000000423.
16. Medeiros A. C., Azevedo I. M., Lima M. L., Araújo Filho I., Moreira M. D. Effects of simvastatin on 5-fluorouracil-induced gastrointestinal mucositis in rats // Rev Col Bras Cir. 2018. Vol. 45 (5). P. 1968. doi:https://doi.org/10.1590/0100-6991e-20181968.
17. Bashandy M., Noya D. Light and Electron Microscopic Studies on the Possible Protective Effect of Ginger on the Gastric Fundic Mucosa of Adult Male Albino Rats Treated with 5- Fluorouracil // Egyptian Journal of Histolo-gy. 2020. Vol. 43 (1). P. 36-50. doi:https://doi.org/10.21608/ejh.2019.7935.1089.
18. Deng L., Zhou X., Lan Zh., Tang K., Zhu X., Mo X., Zhao Z., Zhao Z., Wu M. Simotang Alleviates the Gas-trointestinal Side Effects of Chemotherapy by Altering Gut Microbiota // J Microbiol Biotechnol. 2022. Vol. 32 (4). P. 405-418. doi:https://doi.org/10.4014/jmb.2110.10018.
19. Якименко Я. А., Кутуков В. В., Антонян В. В., Гаврилова С. П., Гасанова Э. Р., Богомолов Д. Н., Гази-ев М. А. Эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки во время терапии 5-фторурацилом // Уральский медицинский журнал. 2022. № 21 (6). C. 119-127. doi:https://doi.org/10.52420/2071-5943-2022-21-6-119-127.
