Астрахань, Россия
Россия
Приведены результаты сравнительного фармакоэкономического анализа «затраты-полезность» различных вариантов двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом после имплантации стента. Были рассчитаны затраты для вариантов лечения с предварительным проведением фармакогенетического тестирования по CYP2C19 и без него. По ре-зультатам анализа было установлено, что наиболее экономически выгодным вариантом лечения пациентов с острым коронарным синдромом является предварительное проведение фармакогенетического тестирования и выбор антиагрегантного препарата прасугрела у медленных и про-межуточных метаболизаторов (CUA: 289 111,00 руб. за 1 величину QALY).
фармакоэкономика, фармакогенетика, затраты-полезность, клопидогрел, двойная антиагрегант-ная терапия
Резистентность к антиагрегантной терапии может стать основной причиной развития неблагоприятных исходов заболевания у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) после имплантации стента. Имеются убедительные доказательства зависимости между носительством полиморфных аллелей гена CYP2C19 изофермента цитохрома, играющего основную роль в конвертации пролекарственной формы клопидогрела в активный метаболит, и вариабельностью ответов на антиагрегантную терапию [1, 2, 3].
Исследования подтверждают, что у пациентов с ОКС, являющихся носителями полиморфных аллелей гена CYP2C19, ассоциированных со снижением функции фермента, после имплантации стента на фоне двойной антиагрегантной терапии имеется повышенный риск развития неблагоприятной конечной точки: смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт и тромбоз стента [1, 2, 3]. Носители полиморфной аллели CYP2C19*2 являются медленными метаболизаторами, что делает нерациональным у них применение клопидогрела (или его двойной дозы) из-за риска осложнений в виде тромбоза стента [1, 2, 3].
В научной литературе проблема территориальной и этнической специфичности в распределении частот аллелей гена CYP2C19 широко освещена [4, 5, 6]. Частота встречаемости в азиатской популяции аллельных вариантов, влияющих на клиническую эффективность клопидогрела, по данным зарубежных исследований, составляет от 10 до 32,5 % [7, 8]. В рамках Астраханской области в 2011 г. проводилась оценка частоты встречаемости полиморфных генотипов CYP2C19 в различных этнических группах. По результатам исследования была выявлена этническая специфичность в распределении полиморфных аллелей и соответствующих генотипов гена CYP2C19 [9].
Возможным решением проблемы резистентности к антиагрегантной терапии может стать широкая имплементация фармакогенетического тестирования перед назначением антиагрегантной терапии, которое будет критерием по выявлению пациентов с высоким риском возникновения осложнений. В 2021 г. в Астраханской области было проведено фармакогенетическое исследование влияния полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность антиагрегантной терапии у пациентов с ОКС. По результатам исследования выявлено, что частоты встречаемости полиморфных генотипов CYP2C19 *2/*3 (rs4244285, rs4986893), которые оказывают влияние на эффективность клопидогрела, составляют 27 % [10]. Относительно высокий уровень встречаемости носительства полиморфных вариантов гена CYP2C19 у пациентов с ОКС, являющихся жителями Астраханской области, а также различия регионального ценообразования лекарственных препаратов обусловливают необходимость клинико-экономической оценки внедрения фармакогенетического тестирования (ФГТ) с целью выбора альтернативного антиагрегантного препарата для таких пациентов.
Цель: провести сравнительный анализ «затраты-полезность» для фармакоэкономической оценки имплементации фармакогенетического тестирования перед назначением двойной антиагрегантной терапии пациентам с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства.
Материалы и методы исследования. Для оценки имплементации генетического тестирования была разработана модель дерева решений, учитывающая различные виды затрат и представленная на рисунке 1. В анализе сравнивали следующие стратегии лечения: фармакотерапия с ФГТ со сменой на тикагрелор («ФГТ-1»); фармакотерапия с ФГТ со сменой на прасугрел («ФГТ-2»); фармакотерапия без ФГТ клопидогрелом со сменой на тикагрелор («Клопидогрел-1»); фармакотерапия без ФГТ клопидогрелом со сменой на прасугрел («Клопидогрел-2»); фармакотерапия без ФГТ тикагрелором («Тикагрелор»); фармакотерапия без ФГТ прасугрелом (Прасугрел). Создание модели и расчеты затрат в исследовании выполнялись в соответствии с методологией [11] с помощью пакета программ Microsoft Excel и регламентированы приказом Министерства здравоохранения РФ № 163 от 27.05.2002 г. «Об утверждении отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования. Общие положения» [12].
Расчет затрат на фармакотерапию проводили для курса антиагрегантной терапии в течение 12 месяцев. Каждая исследуемая ветвь предполагала лечение 100 пациентов в возрасте 60 ± 10 лет.
В модели были учтены данные исследования по изучению частоты встречаемости полиморфных вариантов гена CYP2C19 в Астраханской области, проведенного ранее [10]. В таблице 1 представлены использованные в анализе величины частот встречаемости генотипов.
Рис. 1. Модель дерева решений, используемая в расчете затрат для анализа «затраты-полезность»
Fig. 1. Decision tree model used in cost calculation for “cost-utility” analysis
Таблица 1. Частота встречаемости аллельных вариантов CYP2C19 в Астраханской области
Table 1. Frequency of CYP2C19 genotypes occurrence of in the Astrakhan region
|
Ген |
Аллель |
Частота распределения в популяции, % (n = 59) |
|
CYP2C19*2/*3 (rs4244285, rs4986893) |
GG |
73 % (43 человека) |
|
GA+AA |
27 % (16 человек) |
Моделируемые стратегии лечения сравнивали с применением фармакоэкономического анализа «затраты-полезность» («cost-utility»). Для каждой ветви модели был рассчитан коэффициент экономической полезности (CUA) по формуле [13]:
где CUAi – соотношение затраты-полезность,
Costi – затраты, связанные со сравниваемыми стратегиями лечения,
Uti – полезность.
Наиболее выгодной считалась та стратегия лечения, для которой соответствует наименьшее значение CUA.
Результаты интерпретировали посредством расчета показателя приращения полезности затрат, или инкрементного показателя экономической полезности (incremental cost utility ratio, ICUR) по формуле [13]:
где ICUR – инкрементный показатель экономической полезности;
CostН – затраты новой стратегии лечения;
CostС – затраты стандартной стратегии лечения,
UtН – полезность новой стратегии лечения;
UtС – полезность стандартной стратегии лечения.
С целью оценки наиболее экономически выгодных стратегий результаты инкрементного анализа были размещены в системе координат.
Для каждой стратегии рассчитывали прямые затраты на лекарственную терапию, согласно рекомендациям общества кардиологов [14]. В таблице 2 представлены рассчитанные затраты на 1 пациента в год для различных антиагрегантных препаратов. Стоимость антиагрегантных препаратов определяли по данным открытых источников информации [15], где была осуществлена выборка данных по Астраханской области.
Таблица 2. Стоимость годового лечения пациентов с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия) различными антиагрегантными препаратами в Астраханской области
Table 2. The cost of annual treatment of patients with acute coronary syndrome (myocardial infarction
and unstable angina) with various antiplatelet drugs in the Astrakhan region
|
Международное непатентованное наименование / Торговое наименование |
Фасовка (таблетки, покрытые плечной оболочкой) |
Дозировка, мг |
Суточная доза, мг |
Стоимость 1 упаковки, руб. |
Стоимость за 12 месяцев, руб. |
|
Клопидогрел / Плавикс |
100 |
75 мг |
75 мг |
3 022 |
12 087 |
|
Тикагрелор / Бриллинта |
56 |
90 мг |
180 мг |
5 143 |
71 995 |
|
Прасугрел / Эффиент |
28 |
10 мг |
10 мг |
4 823 |
67 516 |
В качестве полезности в моделируемых стратегиях лечения использована величина «года жизни с поправкой на качество» (QALY). В таблице 3 представлены использованные в анализе величины QALY для терапии клопидогрелом, тикагрелором и прасугрелом с учетом поправки на возраст, неблагоприятные клинические события и инвазивные процедуры, а также особенности побочных эффектов лекарственных препаратов [16].
В группах пациентов, которым не проводилось генотипирование, в ходе анализа рассчитывались затраты на случаи с развитием тромбоза стента, которые требовали замены антиагрегантного препарата. Помимо этого, для каждой стратегии лечения были рассчитаны затраты на стационарную помощь, на коррекцию кровотечений и риск развития серьезных нежелательных сердечных событий (MACE). Одним из серьезных нежелательных событий на фоне антиагрегантной терапии является тромбоз стента, его возникновение требует повторного хирургического вмешательства с дополнительными затратами. Стоимостные характеристики на проведение хирургического вмешательства, оказание стационарной помощи при кровотечениях и MACE рассчитывали по тарифам на виды медицинской помощи, включая высокотехнологичную, включенным в базовую программу обязательного медицинского страхования по Астраханской области за 2021 г. [17] (табл. 3).
Завершающим этапом исследования стало проведение двухфакторного анализа (шаг ± 50 %) чувствительности полученных результатов значений CUA следующих показателей: частота встречаемости медленных и промежуточных метаболизаторов в группе пациентов с ОКС и стоимость генетического тестирования.
Таблица 3. Величины, использованные при расчете затрат в построении модели дерева решений для анализа «затраты-полезность» исследуемых стратегий лечения пациентов с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия)
Table 3. Values used in the calculation of costs in the construction of a decision tree model for the cost-utility analysis of the studied strategies for the treatment of patients with acute coronary syndrome
(myocardial infarction and unstable angina)
|
Наименование вида медицинской услуги |
Стоимость, руб. |
||
|
Коронарная реваскуляризация миокарда с применением ангиопластики в сочетании со стентированием при ишемической болезни сердца (баллонная вазодилатация с установкой 1 стента в сосуд (сосуды)) |
163 507,00 |
||
|
Расчетная стоимость стационарной помощи по профилю «гематология» |
21 397,74 |
||
|
Расчетная стоимость стационарной помощи по профилю «кардиология» |
24 454,56 |
||
|
Проведение 1 ФГТ (из расчета на 100 проб) |
300 |
||
|
Стратегия лечения |
Значения QALY [16] |
||
|
Клопидогрел без ФГТ с выбором тикагрелора |
9,428 |
||
|
Клопидогрел без ФГТ с выбором прасугрела |
9,428 |
||
|
Тикагрелор без ФГТ |
9,533 |
||
|
Прасугрел без ФГТ |
9,446 |
||
|
Тикагрелор с ФГТ |
9,486 |
||
|
Прасугрел с ФГТ |
9,461 |
||
|
Стратегия лечения |
Частота развития неблагоприятных событий (на 10 000 человек) |
||
|
MACE |
Тромбоз стента |
Кровотечение |
|
|
ФГТ-1 |
0,082 |
0,0104 |
0,0177 |
|
ФГТ-2 |
0,082 |
0,0104 |
0,0177 |
|
Клопидогрел-1 |
0,096 |
0,091 |
0,0165 |
|
Клопидогрел-2 |
0,096 |
0,091 |
0,0165 |
|
Тикагрелор |
0,082 |
0,0104 |
0,0205 |
|
Прасугрел |
0,082 |
0,0104 |
0,0205 |
Результаты исследования и их обсуждение. Пациентам с ОКС после имплантации стента показана двойная антиагрегантная терапия ацетилсалициловой кислотой и тикагрелором/прасугрелом, а клопидогрел применяется в случаях недоступности или наличии противопоказаний к применению этих препаратов [18]. С другой стороны, по результатам независимого российского регистра ОКС –
РЕКОРД-3, клопидогрел был лидирующим антиагрегантным средством у пациентов с ОКС в России (в 71 % случаев клопидогрел применялся стационарно, в 69 % назначался при выписке из стационара; тогда как для тикагрелора 14 % и 11 %, соответственно) [19]. Учитывая высокий уровень встречаемости носительства полиморфных аллелей гена CYP2C19, «слепое» назначение клопидогрела без предварительного генотипирования в ряде случаев может стать причиной развития клинической резистентности и сниженного антиагрегантного эффекта препарата у промежуточных и медленных метаболизаторов.
По результатам зарубежных исследований, в ходе фармакоэкономического анализа предварительное генотипирование и назначение тикагрелора наиболее часто является самым экономически выгодным вариантом лечения [16, 20]. По результатам анализа «затраты-полезность» настоящего исследования (табл. 4) выявлено, что наименьшее значение коэффициента CUA соответствует стратегии ФГТ-прасугрел – 289 111,00 руб. за 1 величину QALY. Возможным объяснением такого результата может быть разница в стоимости лекарственных препаратов в различных странах и регионах, которая в результате влияет на суммарные затраты.
Таблица 4. Результаты анализа «затраты-полезность» исследуемых стратегий лечения пациентов с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия)
Table 4. Results of the cost-utility analysis of the studied treatment strategies for patients with acute coronary syndrome (myocardial infarction and unstable angina)
|
Стратегия лечения |
Затраты, руб. |
Полезность (QALY) |
CUA |
Инкрементные показатели |
ICUR |
|
|
Затраты, руб. |
Полезность |
|||||
|
ФГТ-1 |
2 856 201,40 |
9,486 |
301 096,50 |
-386 765,60 |
0,058 |
-6 668 372,41 |
|
ФГТ-2 |
2 735 279,20 |
9,461 |
289 111,00 |
-507 687,80 |
0,033 |
-15 384 478,79 |
|
Клопидогрел-1 |
3 242 967,00 |
9,428 |
343 971,89 |
– |
– |
– |
|
Клопидогрел-2 |
3 202 211,74 |
9,428 |
339 649,10 |
-40 755,26 |
0 |
– |
|
Тикагрелор |
7 199 500,00 |
9,533 |
755 218,71 |
3 956 533,00 |
0,105 |
37 681 266,67 |
|
Прасугрел |
6 751 640,00 |
9,446 |
714 761,80 |
3 508 673,00 |
0,018 |
194 926 277,78 |
На рисунке 2 представлены результаты инкрементного анализа «затраты-полезность» в системе координат, по которым установлено, что стратегии с предварительным проведением генотипирования всем пациентам являются доминантными – наиболее дешевыми, и обладают наибольшей полезностью.
Рис 2. Результаты инкрементного анализа «затраты-полезность» в системе координат
Fig 2. Results of incremental «cost-utility» analysis
По результатам анализа чувствительности, представленным в таблице 5, очевидно, что полученные в ходе моделирования величины CUA устойчивы при одномоментном изменении стоимости генетического тестирования и уровня промежуточных и медленных метаболизаторов на ± 50 %.
Таблица 5. Результаты анализа чувствительности полученных показателей «затраты-полезность»
исследуемых стратегий лечения пациентов с острым коронарным синдромом
(инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия)
Table 5. Results of the sensitivity analysis of the obtained cost-benefit indicators of the studied treatment strategies for patients with acute coronary syndrome (myocardial infarction and unstable angina)
|
Стратегия |
Показатель |
Диапазон изменения, % |
Стоимость ФГТ |
||
|
-50 |
0 |
+50 |
|||
|
Значения CUA, руб. |
|||||
|
ФГТ-1 |
Количество медленных метаболизаторов |
-50 |
217 414,59 |
218 995,87 |
220 577,15 |
|
ФГТ-2 |
211 361,84 |
212 947,30 |
214 532,76 |
||
|
Клопидогрел-1 |
277 860,55 |
277 860,55 |
277 860,55 |
||
|
Клопидогрел-2 |
271 210,11 |
271 210,11 |
271 210,11 |
||
|
Тикагрелор |
755 218,71 |
755 218,71 |
755 218,71 |
||
|
Прасугрел |
714 761,80 |
714 761,80 |
714 761,80 |
||
|
ФГТ-1 |
0 |
299 515,22 |
301 096,50 |
302 677,78 |
|
|
ФГТ-2 |
287 525,55 |
289 111,00 |
290 696,46 |
||
|
Клопидогрел-1 |
360 466,26 |
360 466,26 |
360 466,26 |
||
|
Клопидогрел-2 |
347 640,40 |
347 640,40 |
347 640,40 |
||
|
Тикагрелор |
755 218,71 |
755 218,71 |
755 218,71 |
||
|
Прасугрел |
714 761,80 |
714 761,80 |
714 761,80 |
||
|
ФГТ-1 |
+50 |
470 031,92 |
383 197,13 |
391 093,84 |
|
|
ФГТ-2 |
445 711,70 |
365 274,71 |
372 718,91 |
||
|
Клопидогрел-1 |
532 031,96 |
443 071,97 |
449 426,25 |
||
|
Клопидогрел-2 |
506 380,24 |
424 070,69 |
429 949,95 |
||
|
Тикагрелор |
755 218,71 |
755 218,71 |
755 218,71 |
||
|
Прасугрел |
714 761,80 |
714 761,80 |
714 761,80 |
||
Заключение. По результатам представленного анализа установлено, что более экономически выгодным вариантом лечения является назначение антиагрегантной терапии с предварительным проведением генетического тестирования у всех пациентов с острым коронарным синдромом. Среди всех моделируемых стратегий наиболее выгодными (доминирующими) были варианты генотипирования и назначения у медленных и промежуточных метаболизаторов по гену CYP2C19 антиагрегантных средств прасугрела или тикагрелора (CUA 289 111,00 руб. и 301 096,50 руб. за 1 величину QALY, соответственно), а наименее выгодной стала стратегия традиционного назначения тикагрелора всем пациентам в группе (CUA: 755 218,71 руб. за 1 величину QALY).
Имплементация предварительного фармакогенетического тестирования непосредственно до начала антиагрегантной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом, которым будет имплантирован стент, является экономически оправданным. Подобный подход позволит за счет персонализации антиагрегантной терапии снизить риск развития неблагоприятных исходов в виде тромбоза стента, а значит, уменьшит потенциальные затраты, связанные с повторным проведением чрескожного коронарного вмешательства.
1. Sorich M. J., Rowland A., McKinnon R. A., Wiese M. D. CYP2C19 genotype has a greater effect on adverse cardiovascular outcomes following percutaneous coronary intervention and in Asian populations treated with clopidogrel : a meta-analysis // Circulation : cardiovascular genetics. 2014. Vol. 7, no. 6. P. 895-902. doi:https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.114.000669.
2. Joo H. J., Ahn S. G., Park J. H., Park J. Y., Hong S. J., Kim S. Y., Choi W., Gwon H., Lim Y. H., Kim W., Kang W. C., Cho Y. H., Kim Y. H., Yoon J., Shin W., Hong M. K., Garg S., Jang Y., Lim D. S. Effects of genetic variants on platelet reactivity and one-year clinical outcomes after percutaneous coronary intervention : a prospective multicentre registry study // Scientific reports. 2018. Vol. 8, no 1. P. 1-9. doi:https://doi.org/10.1038/s41598-017-18134-y.
3. Xi Z., Fang F., Wang J., AlHelal J., Zhou Y., & Liu W. CYP2C19 genotype and adverse cardiovascular out-comes after stent implantation in clopidogrel-treated Asian populations: a systematic review and meta-analysis // Platelets. 2019. Vol. 30, no 2. P. 229-240. doi:https://doi.org/10.1080/09537104.2017.1413178.
4. Lee C. R., Luzum J. A., Sangkuhl K., Gammal R. S., Sabatine M. S., Stein C. M., Kisor D. F., Limdi N. A., Lee Y. M., Scott S. A., Hulot J. S., Roden D. M., Gaedigk A., Caudle K. E., Klein T. E., Johnson J. A., Shuldiner A. R. Clinical Pharmacogenetics Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2022 update // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2022. Vol. 112, no. 5. P. 959-967. doi:https://doi.org/10.1002/cpt.2526.
5. Сычев Д. А., Шуев Г. Н., Торбенков Е. С., Адриянова М. А. Персонализированная медицина : взгляд клинического фармаколога // Consilium medicum. 2017. Т. 19, № 1. С. 61-68.
6. Мирзаев К. Б., Федоринов Д. С., Иващенко Д. В., Сычев Д. А. Мультиэтнический анализ кардиологи-ческих фармакогенетических маркеров генов цитохрома Р450 и мембранных транспортеров в российской по-пуляции // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2019. Т. 15, № 3. С. 393-406. doihttps://doi.org/10.20996/1819-6446-2019-15-3-393-406.
7. Pereira N. L., Rihal C. S., So D. Y. F., Rosenberg Y., Lennon R. J., Mathew V., Goodman S. G., Weinshilboum R. M., Wang L., Baudhuin L. M., Lerman A., Hasan A., Iturriaga E., Fu Y. P., Geller N., Bailey K., Farkouh M. E. Clopidogrel pharmacogenetics : state-of-the-art review and the TAILOR-PCI Study // Circulation : Cardiovascular In-terventions. 2019. Vol. 12, no. 4. P. e007811. doi:https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.007811.
8. Brown S. A., Pereira N. Pharmacogenomic impact of CYP2C19 variation on clopidogrel therapy in precision cardiovascular medicine // Journal of personalized medicine. 2018. Vol. 8, no. 1. P. 8. doi:https://doi.org/10.3390/jpm8010008.
9. Кантемирова Б. И., Тимофеева Н. В., Сычев Д. А. Стародубцев, А. К., Григанов В. И., Шилова, А. А. Сравнительное изучение полиморфизма гена CYP2C19 у детей, проживающих в Астраханском регионе // Аст-раханский медицинский журнал. 2011. Т. 6, № 3. С. 136-142.
10. Абдуллаев М. А., Кантемирова Б. И., Орлова Е. А., Чернышева Е. Н. Фармакоэкономические аспекты персонализированного подхода в лечении пациентов с острым коронарным синдромом: региональный анализ // Международный научно-исследовательский журнал. 2022. № 6-2 (120). С. 156-159. doi:https://doi.org/10.23670/IRJ.2022.120.6.060.
11. Song Y. Y., Lu Y. Decision tree methods : applications for classification and prediction // Shanghai archives of psychiatry. 2015. Vol. 27, no. 2. P. 130. doi:https://doi.org/10.11919/j.issn.1002-0829.215044.
12. Приказ Минздрава России от 27.05.2002 № 163. «Об утверждении отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования. Общие положения». URL: https://www.webapteka.ru/phdocs/doc2667.html.
13. Ягудина Р. И., Сороковиков И. В. Методология проведения анализа «затраты-полезность» при про-ведении фармакоэкономических исследований // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фар-макоэпидемиология. 2012. Т. 5, № 2. С. 9-12.
14. Рекомендации Российского кардиологического общества, одобренные научно-практическим советом Минздрава РФ. URL: https://scardio.ru/rekomendacii/rekomendacii_rko/.
15. Сервис Аптека.ру. URL: https://apteka.ru/astrahan/.
16. Kazi D. S., Garber A. M., Shah R. U., Dudley R. A., Mell M. W., Rhee C., Moshkevich S., Boothroyd D. B., Owens D. K., Hlatky M. A. Cost-effectiveness of genotype-guided and dual antiplatelet therapies in acute coronary syndrome // Annals of internal medicine. 2014. Vol. 160, no. 4. P. 221-232. doi:https://doi.org/10.7326/M13-1999.
17. Территориальный фонд обязательного медицинского страхования Астраханской области. Тарифы обязательного медицинского страхования по Астраханской области на 2021 год. URL: https://astfond.ru/oms/tarify/2021/.
18. Клинические рекомендации. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. 2020. URL: https://scardio.ru/content/Guidelines/2020/Clinic_rekom_OKS_sST.pdf.
19. Эрлих А. Д., Грацианский Н. А. Российский регистр острого коронарного синдрома «РЕКОРД-3». Характеристика пациентов и лечение до выписки из стационара // Кардиология. 2016. Т. 56, № 4. С. 16-24. doi:https://doi.org/10.18565/cardio.2016.4.16-24.
20. Kim K., Touchette D. R., Cavallari L. H., Ardati A. K., DiDomenico R. J. Cost-effectiveness of strategies to personalize the selection of P2Y12 inhibitors in patients with acute coronary syndrome // Cardiovascular Drugs and Therapy. 2019. Vol. 33, no. 5. P. 533-546. doi:https://doi.org/10.1007/s10557-019-06896-8.
