Russian Federation
Anemia is a common condition in patients suffering from chronic kidney disease. To correct it, a new class of drugs has been developed – prolyl hydroxylase inhibitors. There are able to stimulate the se-cretion of endogenous erythropoietin regardless of oxygen availability, even in patients with end-stage disease. Prolyl hydroxylase is an enzyme that cleaves the alpha subunit of hypoxia-induced factor, which enhances the expression of genes that are responsible for erythropoiesis. Roxadustat is one of the first oral drugs that induce the production of endogenous erythropoietin in patients with renal ane-mia by activating hypoxia-induced factors. Recent results of phase III clinical trials of roxadustat have demonstrated its efficacy and safety. So, for patients who do not need dialysis, roxadustat, compared with placebo, increased the level of hemoglobin by 18.5 g/l, placebo – by 1.3 g/l. In the group of pa-tients on dialysis, the effects of roxadustate and epoetin alpha were compared. The hemoglobin level increased by 12.2 g / l when taking roxadustate, and by 9.9 g / l when taking epoetin. In addition to the main effect, roxadustat also reduced the content of hepcidin, low-density lipoproteins and cholesterol.
roxadustat, prolyl hydroxylase inhibitor, hypoxia-induced factor, anemia, chronic kidney disease, erythropoiesis
Хроническая болезнь почек (ХБП) – это медленно развивающееся поражение почек, возникающее под действием различных этиологических факторов, сопровождающееся снижением их функциональной активности и нарушениями гомеостаза организма. ХБП развивается вследствие необратимого прогрессирующего повреждения почечной паренхимы, то есть снижения количества функционирующих нефронов. Современная классификация ХБП основана на двух показателях – скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и признаках почечного повреждения (протеинурия, альбуминурия). В зависимости от их сочетания различают пять стадий хронической болезни почек, где 5 стадия соответствует терминальной почечной недостаточности со снижением СКФ ниже 15 мл/мин/1,73 м2. Лица с прогрессирующим заболеванием почек или почечной недостаточностью подвергаются повышенному риску развития сердечно-сосудистых осложнений, а анемия является способствующей этому причиной. Анемия в два раза чаще встречается у людей с ХБП (15,4%), по сравнению с общей популяцией (7,6%) [1]. Распространенность анемии увеличивается в зависимости от стадии ХБП, 8,4% на 1-й стадии, 12,2% на 2-й стадии, 17,4% на 3-й стадии, 50,3% на 4-й стадии и 53,4% на 5-й стадии [2]. К основным причинам развития анемии относят недостаток эритропоэтина и дефицит железа. Для коррекции данного состояния до нашего времени с высокой частотой применялось переливание крови, что вело к системной перегрузке железом, особенно у пациентов, проходящих поддерживающий гемодиализ. Тогда был обнаружен гепсидин – пептид, вырабатываемый в печени и ингибирующий всасывание железа в кишечнике. Гепсидин играет центральную роль в патогенезе анемии и повышен у пациентов с ХБП из-за снижения почечного клиренса и наличия уремического воспаления. Для лечения анемии успешно применялся рекомбинантный эритропоэтин человека – эпоэтин альфа. Эпоэтин специфически стимулирует эритропоэз и дифференцировку эритроидных клеток-предшественников, увеличивает содержание гемоглобина в эритроцитах [3]. Но настоящим прорывом для развития медицины стало открытие гипоксией-индуцируемого фактора (HIF). HIF занимает центральное место в клеточном, тканевом и системном ответе на снижение доступности кислорода. Этот фактор облегчает доставку кислорода и клеточную адаптацию к гипоксии посредством широкого спектра реакций на снижение концентрации кислорода, включающих выработку эритропоэтина и мобилизацию железа. Роксадустат является препаратом, активирующим способ задействования естественного физиологического механизма компенсации недостатка кислорода [4-7]. Структурная формула роксадустата представлена на рисунке 1 [1].
Рис. 1. Структурная формула роксадустата
Fig. 1. Structural formula of roxadustat
В среде с нормальным содержанием кислорода специфические к HIF ферменты – пролилгидроксилазы (HIF-PH) гидроксилируют остатки пролина альфа-субъединицы гипоксией-индуцируемого фактора, тем самым его инактивируют и тормозят избыточный эритропоэз. В условиях гипоксии активность HIF-PH снижается, увеличивается транскрипция гена эритропоэтина и эритропоэз усиливается [8-10]. Пациенты же с хронической почечной недостаточностью часто страдают анемией из-за дефицита эритропоэтина. Роксадустат, относящийся к классу пероральных ингибиторов HIF-PH, проходит сейчас III фазу исследований во многих странах и может стать решением проблемы с для пациентов с почечной анемией. Механизм действия роксадустата основан на ингибировании HIF-PH. Таким образом, он подавляет распад альфа-субъединицы HIF (HIFα), тем самым способствуя ее накоплению. Впоследствии HIFα вступает в реакцию димеризации с бета-субъединицей гипоксией-индуцируемого фактора (HIFβ) и в ядре запускается транскрипционный ответ на гипоксию, вызывающий синтез эндогенного эритропоэтина [2]. Кроме того, эритропоэз стимулируется за счёт косвенного ингибирования гепсидина [11], в результате чего усиливается кишечная абсорбция железа и его мобилизация из мест накопления. Кроме перечисленных эффектов роксадустат также стимулирует созревание эритроцитов, насыщенных гемоглобином, и повышает уровень сывороточного железа [12,13].
Фармакокинетика роксадустата. Вводится роксадустат перорально с кратностью приема 3 раза в неделю, в связи с чем удобен в применении в амбулаторных условиях. Период полувыведения препарата составляет около 12-15 часов, метаболизируется в основном в печени с участием цитохрома Р450. Увеличение содержания эритропоэтина наблюдается спустя 4 часа после введения, максимальной концентрации он достигает через 10 часов, концентрация гепсидина снижается, а общая железосвязывающая способность сыворотки повышается [1].
Глобальная программа III фазы исследований роксадустата включает в себя 4 исследования пациентов с диализ-независимой ХБП (ДНЗ-ХБП): 1) лечение анемии у пациентов с хроническим заболеванием почек, не требующих диализа (ALPS), 2) лечение анемии у пациентов с хроническим заболеванием почек, не получающих диализ (ANDES); 3) исследование безопасности и эффективности роксадустата для лечения анемии у пациентов с хроническим заболеванием почек, не находящихся на диализе (OLYMPUS) с использованием плацебо-контроля; 4) лечение анемии у пациентов с хронической болезнью почек, не находящихся на диализе, c использованием в качестве контроля дарбепоэтина альфа (DOLOMITES). 4 исследования эффективности роксадустата для пациентов с диализ-зависимой формой ХБП (ДЗ-ХБП): 1) исследование безопасности и эффективности лечения анемии при терминальной почечной недостаточности (ТПН), недавно начавших диализ (HIMALAYAS); 2) исследование безопасности и эффективности роксадустата для лечения анемии у пациентов с ХБП, находящихся на диализе (ROCKIES); 3) оценка эффективности и безопасности роксадустата при лечении анемии у стабильных субъектов диализа (SIERRAS) с использованием контроля эпоэтина и роксадустата; 4) лечение анемии у пациентов с ТПН, находящихся на стабильном диализе (PYRENEES), c использованием в качестве контроля эпоэтин альфа или дарбепоэтин [14].
ALPS. В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3-й фазы обследовались пациенты с ХБП 3-5 стадий, не находящиеся на диализе. Пациенты были рандомизированы (2:1) на пероральный прием роксадустата или плацебо три раза в неделю в течение 52-104 недель. В этом исследовании изучались две основные конечные точки эффективности — реакция на гемоглобин (Hb), определяемая как Hb ≥110,0 г/л, которая увеличилась по сравнению с исходным уровнем (BL) на ≥10,0 г/л у пациентов с Hb >80,0 г/л или ≥20,0 г/л у пациентов с BL Hb ≤80,0 г/л, без спасательной терапии, в течение первых 24 недель лечения; и изменение уровня Hb от BL до среднего уровня в течение 28-52 недель, независимо от спасательной терапии. Всего было проанализировано 594 пациента (роксадустат: 391; плацебо: 203). Превосходство роксадустата по сравнению с плацебо было продемонстрировано для обеих основных конечных точек эффективности: ответа на уровень Hb и изменения уровня Hb по сравнению с BL. Наблюдалось увеличение содержания гемоглобина до 111,6 г/л, по сравнению с плацебо 96,0 г/л. Преимущество роксадустата было продемонстрировано в отношении изменения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности с BL и времени до первого применения спасательного препарата. Частота нежелательных явлений, связанных с лечением, была сопоставима между группами (роксадустат: 87,7%, плацебо: 86,7%). Роксадустат продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо как с точки зрения скорости реакции на Hb, так и с точки зрения изменения Hb от BL. Профили безопасности роксадустата и плацебо были сопоставимы [15].
ANDES было глобальным рандомизированным исследованием III фазы, в котором взрослые с ХБП 3-5 стадии, не находящиеся на диализе, получали роксадустат или плацебо. Продолжительность лечения составляла до 4,5 лет. Средняя продолжительность воздействия исследуемого препарата составила 95,6 недели в группе роксадустата и 52,1 недели в группе плацебо. Первоначально пациентам давали препарат три раза в неделю; дозу устанавливали до достижения уровня гемоглобина ≥110,0 г/л с последующей корректировкой для поддержания этого уровня. Первичными конечными точками были изменение уровня гемоглобина (недели 28 – 52) и доля пациентов, достигших гемоглобинового ответа (гемоглобин ≥ 110,0 г/л). В экспериментальной группе (n = 608) и группе плацебо (N = 305) среднее изменение гемоглобина по сравнению с исходным уровнем в течение 28 - 52 недель было больше для роксадустата (2,00 по сравнению с плацебо 0,16). Доля пациентов, достигших ответа на 24-й неделе, была больше для роксадустата. Доля пациентов, получавших спасательную терапию на 52-й неделе, была меньше для роксадустата (8,9%) по сравнению с плацебо (28,9%). Препарат снижал средний уровень холестерина у всех пациентов независимо от того, принимали ли они статины (рис. 2) [16]. Случаи нежелательных явлений, возникших во время исследования, были сопоставимы. Наиболее распространенными побочными эффектами в группе роксадустата или плацебо группе были гиперкалиемия, запор, вирусные инфекции верхних дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей и артериальная гипертензия [16].
Рис. 2. Уровни холестерина в исследуемых группах
Fig. 2. Cholesterol levels in study groups
Исследование OLYMPUS представляло собой крупное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 2781 пациента с ДНЗ-ХБП 3, 4 и 5 стадиями, соотношение 1:1 к плацебо. Среднее изменение Hb от исходного уровня в течение недель с 28 по 52 было значительно больше для роксадустата (среднее 17,5 г/л), чем плацебо (4,0 г/л). Роксадустат снижал риск переливания эритроцитов на 63% по сравнению с плацебо. Побочные эффекты были сопоставимы между 2 группами. Кроме того, роксадустат снизил необходимость спасательной терапии на 74%, на 59% снизился риск использования железа IV и на 87% – риск использования аналога эритропоэтина [17].
Исследование DOLOMITES представляет собой клиническое испытание III фазы, оценивающего эффективность и безопасность роксадустата по сравнению с дарбепоэтином альфа для лечения анемии у взрослых пациентов, не зависящих от диализа (NDD), с хронической болезнью почек 3-5. Данные показали, что исследуемый препарат не уступает дарбепоэтину альфа в коррекции уровней гемоглобина в течение первых 24 недель лечения (89,5% против 78,0%; разница 11,51%). Превосходство роксадустата над дарбепоэтином альфа было продемонстрировано снижением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и временем до первого внутривенного введения железа с коэффициентом риска. Наиболее часто регистрируемые побочные эффекты включали почечную недостаточность, гипертонию, снижение СКФ и периферические отеки. Частота любых нежелательных реакций была незначительно ниже при применении роксадустата по сравнению с дарбепоэтином альфа (91,6% против 92,5% соответственно), в то время как частота серьезных побочных эффектов была выше при применении роксадустата (64,7% против 61,8% соответственно). Сообщалось о серьезных нежелательных явлениях, включая смертность от всех причин и сердечно-сосудистые события. Неполноценность роксадустата по отношению к дарбепоэтину альфа была продемонстрирована для среднего артериального давления с разницей - 0,372 мм рт. ст. и времени до возникновения гипертонии [18].
Исследование ROCKIES было рандомизированным открытым активно-контролируемым исследованием с эпоэтином альфа в качестве контроля. На начальном этапе исследование включало 2106 пациентов, находящихся на диализе, с анемией (1051 на роксадустате и 1055 на эпоэтине альфа). В исследовании ROCKIES среднее изменение гемоглобина от исходного уровня до среднего за 28 - 52 недели было значительно выше в группе роксадустата по сравнению с группой эпоэтина альфа в общей когорте (+ 7,7 г/л против + 6,8 г/л) и среди пациентов с повышенным исходным уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (+ 8,0 г/л против + 5,9 г/л). Кроме того, пациентам, получавшим роксадустат, требовалось значительно меньше ежемесячного внутривенного введения железа, чем принимавшим эпоэтин альфа с 36-й недели до конца исследования (58,7 мг против 91,4 мг). Доля пациентов, которым требовалось переливание эритроцитов, была одинаковой в разных группах исследования [17].
SIERRAS было рандомизированным, открытым, активно контролируемым исследованием III фазы, в котором участвовали взрослые, находящиеся на диализе по поводу ТПН, получающие препараты, стимулирующие эритропоэз при анемии. Пациенты были рандомизированы (1:1) на прием трижды в неделю роксадустата или эпоэтина альфа. Дозы были основаны на предыдущей дозе эпоэтина альфа и скорректированы в группе роксадустата для поддержания уровня гемоглобина на уровне 110,0 г/л во время лечения. Первичной конечной точкой эффективности было изменение среднего уровня гемоглобина по сравнению с исходным уровнем в среднем за 28 - 52 недели. Зарегистрированные пациенты (роксадустат, n = 369 и эпоэтин альфа, n = 370) имели аналогичные средние исходные уровни гемоглобина (103,0 г/л). Процент взрослых со средним гемоглобином ≥ 100,0 г/л в среднем за 28 - 52 недели составил 66,1 % и 58,6 % в группах роксадустата и эпоэтина альфа. Пациенты с ответом гемоглобина между 100,0 – 120,0 г/л в среднем за 28 - 36 недель составляли 64,1 % и 60,8 % в группах роксадустата и эпоэтина альфа соответственно (рис. 3) [19].
Рис. 3. Уровни гемоглобина в группах роксадустата и эпоэтина альфа
Fig. 3. Hemoglobin levels in the roxadustat and epoetin alfa groups
В группе роксадустата наблюдалось снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности от исходного уровня до 48-й недели. Роксадустат не уступал эпоэтину альфа и обладал приемлемым профилем переносимости. Переносимость была сопоставимой между различными видами лечения. Самыми частыми побочными явлениями в группе роксадустата были гиперкалиемия, вирусные инфекции верхних дыхательных путей, а артериальная гипертензия отмечалась в группе эпоэтина [19].
HIMALAYAS. В ходе исследования ученые-медики случайным образом распределили 1043 пациента в 17 странах (которые начали диализ в течение 4 месяцев после рандомизации) на роксадустат и эпоэтин альфа. На исходном уровне средний уровень Hb составлял 84,3 г/л против 84,6 г/л у пациентов с роксадустатом и эпоэтином соответственно. У трети пациентов в каждой группе был диабет 2 типа. В течение 28 - 52 недель средний уровень Hb значительно увеличился при применении роксадустата: 25,7 г/л против 23,6 г/л соответственно. Частота ответов на Hb также была выше при применении роксадустата: 88,2 % против 84,4 % соответственно [20].
PYRENEES. В исследовании в качестве группы контроля применялся эпоэтин альфа. За 12-28 недель приема роксадустата не выявлено существенных различий в среднем мозговом кровотоке (CBF) по сравнению с группой пациентов, принимавших эпоэтин альфа на протяжении этого же срока. В конце лечения (до 104 недели) не было большой разницы в риске спасательной терапии между двумя исследуемыми группами, но риск внутривенного введения железа был значительно снижен с помощью роксадустата по сравнению с эпоэтином [21].
В результате объединенного анализа HIMALAYAS, ROCKIES и SIERRAS было показало значительное снижение риска переливания крови при приеме роксадустата по сравнению с эпоэтином альфа во время лечения. Также было установлено существенное снижение среднемесячного внутривенного приема железа [22].
Объединенные анализы эффективности в популяции диализ-независимых пациентов показали, что эффекты роксадустата превосходили плацебо, независимо от насыщения железом, при этом среднее увеличение уровня гемоглобина (Hb) от исходного уровня составило в среднем за 28-52 недели 18,5 г/л у пациентов, получавших роксадустат, по сравнению с 1,3 г/л с плацебо [23].
Аналогичные анализы в популяции диализ-зависимых пациентов показали, что роксадустат продемонстрировал статистически значимое среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем уровней Hb в среднем за 28-52 недели с 12,2 г/л у пациентов, получавших роксадустат, по сравнению с 9,9 г/л с эпоэтином альфа. Кроме того, пероральный роксадустат был связан с большим увеличением уровня железа и насыщением трансферрина, чем парентеральный эпоэтин альфа, а также со снижением уровня гепсидина в сыворотке крови, общего холестерина и уровня холестерина ЛПНП. Однако, гиперкалиемия, инфекции верхних дыхательных путей и риск развития тромбоэмболических осложнений встречались с большей частотой при применении роксадустата, чем эпоэтина альфа, в то время как гипертония встречалась с большей частотой при применении эпоэтина альфа.
Первичная конечная точка эффективности была достигнута в объединенных анализах для пациентов с ДНЗ-ХБП и ДЗ-ХБП, а также во всех отдельных исследованиях III фазы. Роксадустат в настоящее время одобрен в Китае для лечения анемии у пациентов с ХБП, независимо от того, требуется ли им диализ, и в Японии для лечения пациентов, находящихся на диализе, с анемией, вызванной ХБП [21].
Заключение. Ингибиторы пролилгидроксилазы имеют все перспективы для выхода на мировой рынок. Их профиль безопасности не уступает классическим стимуляторам эритропоэза, а пероральный способ введения открывает больше возможностей для применения. Роксадустат доказал свою эффективность при проведении III фазы клинических исследований и уже получил признание в некоторых странах, а дальнейшие исследования помогут определить роль ингибиторов пролилгидроксилазы в качестве альтернативы эритропоэз-стимулирующим агентам.
1. Mel'nik A. A. Hypoxia-inducible factor for the treatment of anemia in chronic kidney disease. Pochki = Kidneys. 2018; 7 (4): 311-321. (In Russ.). doi:https://doi.org/10.22141/2307-1257.7.4.2018.148522.
2. Wish J. B. Treatment of Anemia in Kidney Disease: Beyond Erythropoietin. Kidney International Reports. 2021; 6 (10): 2540-2553. doi:https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.05.028.
3. A new approach to the treatment of renal anemia. URL: https://medach.pro/post/2191. (In Russ.).
4. Liua J., Zhangb A., Haydenc J. C., Bhagavathulad A. S., Alshehhie F., Rinaldif G., Kontogiannisg V., Rah-manih J. Roxadustat (FG-4592) treatment for anemia in dialysis-dependent (DD) and not dialysis-dependent (NDD) chronic kidney disease patients: A systematic review and meta-analysis. Pharmacological Research. 2020; 155: 104747. doi:https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104747.
5. Shutov E., Sułowicz W., Esposito C., Tataradze A., Andric B., Reusch M., Valluri U., Dimkovic N. Roxadu-stat for the treatment of anemia in chronic kidney disease patients not on dialysis: a Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study (ALPS). Nephrology Dialysis Transplantation. 2021; 36 (9): 1629-1639. doi:https://doi.org/10.1093/ndt/gfab057.
6. Wyatt C. M., Drueke T. B. Inhibition of HIF prolyl-hydroxylase domain to correct anemia in patients with chronic kidney disease. Kidney International. 2020; 97 (4): 639-642. doihttps://doi.org/10.1016/j.kint.2019.12.005
7. "Evrenzo": a new drug against anemia in chronic kidney disease. URL: https://mosmedpreparaty.ru/news/37520. (In Russ.).
8. Messa P., Cappellini M. D. A new approach for anemia in kidney disease. European Journal of Internal Medicine. 2020; 71: 1-3. doi:https://doi.org/10.1016/j.ejim.2019.10.035.
9. Gupta N., Wish J. B. Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors: A Potential New Treatment for Anemia in Patients With CKD. American Journal of Kidney Diseases. 2017; 69 (6): 815-826. doi:https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2016.12.011.
10. Strowitzki M. J., Ritter A. S., Kimmer G., Schneider M. Hypoxia-adaptive pathways: A pharmacological tar-get in fibrotic disease? Pharmacological Research. 2019; 147: 104364. doi:https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104364.
11. Pollock C., Roger S., Manllo-Karim R., Pola M., Tham S., Szczech L., Yu P., El-Shahawy M. Roxadustat in-creases hemoglobin in anemic non-dialysis-dependent (NDD) and dialysis-dependent (DD) chronic kidney disease (CKD) patients independent of inflammation. Kidney International Reports. 2021; 6 (4): 108. doi:https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.03.271.
12. Pecoits Filho M. D. R., Chan T. M., Hardy E., Yu K. P., Fishbane S. POS-282 roxadustat treatment results in consistent improvements in hemoglobin (Hb) versus placebo: an analysis of three multinational RCTs in patients with non-dialysis-dependent chronic kidney disease (NDD-CKD). Kidney International Reports. 2021; 6 (4): 120. doi:https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.03.297.
13. Voit R. A., Sankaran V. G. Stabilizing HIF to Ameliorate Anemia. Cell. 2020; 180 (1): 6. doi:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.12.01.
14. Sanghani N. S., Haase V. H. Hypoxia-Inducible Factor Activators in Renal Anemia: Current Clinical Expe-rience. Advances in Chronic Kidney Disease. 2019; 26 (4): 253-266. doi:https://doi.org/10.1053/j.ackd.2019.04.004.
15. Shutov E., Sułowicz W., Esposito C., Tataradze A., Andric B., Reusch M., Valluri U., Dimkovic N. Roxadu-stat for the treatment of anemia in chronic kidney disease patients not on dialysis: a Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study (ALPS). Nephrology Dialysis Transplantation. 2021; 36 (9): 1629-1639. doi:https://doi.org/10.1093/ndt/gfab057.
16. Coyne D. W., Roger S. D., Shin S. K., Kim S. G., Cadena A. A., Moustafa M. A., Yu K. H. P. Roxadustat for CKD-related Anemia in Non-dialysis Patients. Kidney International Reports. 2021; 6 (3): 624-635. doi:https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.11.034.
17. Roxadustat Bests Epoetin Alfa for Treating Dialysis Patient Anemia. 2019. URL: https://www.renalandurologynews.com/home/conference-highlights/kidney-week-annual-meeting/kidney-week-2019/roxadustat-bests-epoetin-alfa-for-treating-dialysis-patient-anemia/.
18. Roxadustat Demonstrates Non-Inferiority to Darbepoetin in Phase 3 DOLOMITES Study of Anemia in Non-Dialysis-Dependent Adult Patients with Chronic Kidney Disease. 2020. URL: https://www.prnewswire.com/news-releases/roxadustat-demonstrates-non-inferiority-to-darbepoetin-in-phase-3-dolomites-study-of-anemia-in-non-dialysis-dependent-adult-patients-with-chronic-kidney-disease-301071723.html.
19. Charytan, C., Manllo-Karim, R., Martin, E. R., Steer, D., Bernardo, M., Dua, S. L., Moustafa A. M., Saha G. , Bradley C. , Eyassu M. , Leong R. , Saikali K.G. , Liu C. , Szczech L., Yu, K.-H. P. A Randomized Trial of Roxadustat in Anemia of Kidney Failure: SIERRAS Study. Kidney International Reports. 2021; 6 (7): 1829-1839. doi:https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.04.007.
20. Roxadustat Superior to Epoetin Alfa in New Dialysis Patients. URL: https://www.renalandurologynews.com/home/conference-highlights/kidney-week-annual-meeting/kidney-week-2019/roxadustat-superior-to-epoetin-alfa-in-new-dialysis-patients/.
21. Mustafa R., Bloudek L., Fox G., Carlson J. J., Campbell J. D., Agboola F., Pearson S. D., Rind D. M. Treat-ments for Anemia in Chronic Kidney Disease: Effectiveness and Value; Draft Evidence Report. Institute for Clinical and Economic Review, November 30, 2020.
22. Su K., Li Z., Yu Y., Zhang X. The prolyl hydroxylase inhibitor roxadustat: Paradigm in drug discovery and prospects for clinical application beyond anemia. Drug Discovery Today. 2020; 25 (7): 1262-1269. doi:https://doi.org/10.1016/j.drudis.2020.04.017.
23. Haase V. H. Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors in the treatment of anemia of chronic kidney disease. Kidney International Supplements. 2021; 11 (1): 8-25. doi:https://doi.org/10.1016/j.kisu.2020.12.002.
